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Con la sintesi, nel 1952, della clorpromazina, si è aperta la strada alla terapia delle psicosi, che si è sviluppata negli anni portando alla sintesi di strumenti farmacologici sempre più efficaci che hanno radicalmente cambiato la prognosi di tali disturbi contribuendo fortemente, tra l’altro, al progressivo superamento dell’assistenza di tipo manicomiale, ed allo sviluppo dell’approccio terapeutico-riabilitativo con risultati generalmente soddisfacenti.
Gli antipsicotici (o neurolettici o tranquillanti maggiori) possiedono un’azione terapeutica nei confronti degli stati psicotici acuti e cronici, agendo prevalentemente sui deliri, sulle allucinazioni, sugli stati di eccitamento psicomotorio e sull’aggressività. Alcuni di essi sembrano avere anche un’attività disinibente e risocializzante. I neurolettici influenzano l’attività dei sistemi neurotrasmettitoriali dopaminergico, noradrenergico, serotoninergico, colinergico, gabaergico ed istaminergico, ma l’azione antipsicotica è legata principalmente al blocco dei recettori della dopamina (DA) (anche se alcuni composti agiscono su altri sistemi). L’eterogeneità dei recettori dopaminergici e le documentate interazioni con altri sistemi neurotrasmettitoriali, rendono conto delle diverse risposte terapeutiche e della diversa incidenza e tipologia degli effetti collaterali.
A seconda della struttura chimica si distinguono: fenotiazine (clorpromazina, tioridazina, flufenazina...), tioxanteni (tiotixene, clorprotixene...), butirrofenoni (aloperidolo, bemperidolo...), benzamidi (sulpiride, levosulpiride, remoxipride...), difenilbutilpiperidine (pimozide, fluspirilene...), dibenzazepine (clozapina) e dibenzotiazepine (clotiapina, fluferlapina).
I neurolettici hanno generalmente un’azione immediata, ma alcuni di essi (Clopixol depôt®, Haldol decanoas®, Moditen depôt®, Trilafon enantato®) sono stati preparati in maniera tale che, somministrati per via intramuscolare, vengono assorbiti lentamente (preparati retard) e la loro azione si prolunga anche per 2-3 settimane.
Per i neurolettici ad azione immediata, è necessario ricordare che la somministrazione per via parenterale viene generalmente usata quando si desidera un effetto rapido ed intenso; l’uso più frequente è quello per os suddiviso in 2-3 somministrazioni giornaliere; i preparati retard si usano soprattutto nelle terapie di mantenimento a lungo termine o nei quadri acuti quando il paziente rifiuta il trattamento.
Numerosi sono gli effetti indesiderati di questi farmaci:
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Nelle fasi iniziali, e per dosi abbastanza elevate, si può manifestare astenia, passività, talora depressione.
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Frequenti sono gli effetti neurologici sia a breve che a lungo termine:
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l’acatisia, cioè uno stato di irrequietezza motoria con incapacità di stare seduti e necessità di camminare pressoché incessantemente
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le crisi discinetiche acute (o neurodislettiche), non eccezionali, soprattutto nei giovani e nelle prime fasi del trattamento, si manifestano con contratture toniche, involontarie che interessano prevalentemente la muscolatura del collo (torcicollo) o quella paravertebrale (opistotono), la muscolatura estrinseca dell’occhio (crisi oculogire), l’orofaringe (disfagia, difficoltà respiratoria) o i masseteri (trisma)
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il cosiddetto parkinsonismo iatrogeno con acinesia (ipomimia, inerzia motoria, apatia), tremori parkinsoniani soprattutto agli arti superiori, ipertonia muscolare di tipo plastico (fenomeno della ruota dentata o troclea)
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la discinesia tardiva si manifesta in una modesta percentuale (circa 2%) di pazienti trattati cronicamente ed è caratterizzata da tremori e discinesie localizzati alla faccia e soprattutto alla bocca ("rabbit syndrome") e da movimenti coreici agli arti.
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Altri effetti indesiderati sono quelli a carico del sistema nervoso autonomo (palpitazioni, secchezza della bocca, astenia, visione annebbiata, stipsi, ritenzione urinaria nell’anziano...) e di quello cardiocircolatorio (ipotensione ortostatica, tachicardia...).
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A questi vanno aggiunti l’aumento di peso, gli effetti dermatologici (reazioni urticarioidi, fotosensibilizzazione...) e quelli endocrini (aumento della prolattina, amenorrea, galattorrea, ginecomastia, riduzione della libido, ecc.).
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Eccezionalmente, si possono verificare leucopenia, ittero ostruttivo e la sindrome maligna da neurolettici (pericolosa, ma eccezionale).
Gli effetti extrapiramidali dei neurolettici possono essere antagonizzati, almeno parzialmente, con farmaci ad azione antiparkinsoniana.
Accanto ai neurolettici tradizionali sono stati sviluppati nuovi neurolettici, definiti "atipici", che si caratterizzano per essere meno gravati da effetti collaterali e per avere un diverso meccanismo d’azione.
Particolarmente interessante è la clozapina (Leponex®), un neurolettico praticamente privo di effetti extrapiramidali e di attività sulla prolattina, con una buona azione sedativa ed efficace anche in pazienti psicotici resistenti agli altri neurolettici. L’azione prevalente è sui recettori dopaminergici D1 e scarsa sui D2; ha anche una notevole attività anticolinergica ed aumenta il turnover della noradrenalina. Poiché è presente il rischio di granulocitopenia e di agranulocitosi, è necessario monitorare settimanalmente la crasi ematica per le prime 18 settimane e poi ogni mese. Non deve essere somministrata assieme ad altri neurolettici soprattutto depôt.
Anche l’olanzapina (Zyprexa®) è un neurolettico atipico i cui effetti indesiderati principali sono la sonnolenza e l’aumento ponderale; meno frequenti le vertigini, l’edema periferico, l’ipotensione ortostatica, i lievi effetti anticolinergici, un modesto aumento delle transaminasi epatiche e un’incidenza irrilevante di Parkinsonismo, acatisia e distonia.
Il risperidone (Belivon®, Risperdal®) può essere considerato il capostipite di una nuova classe di antipsicotici che bloccano i recettori serotoninergici (S2) e, meno intensamente, i recettori dopaminergici (D2). L’effetto del risperidone sui sintomi positivi della schizofrenia (agitazione, aggressività, delirio, allucinazioni, ecc.) e gli effetti di tipo extrapiramidale sembrano riferibili all’intensa affinità per i recettori S2, mentre all’affinità (meno intensa) per i recettori D2 sarebbero attribuibili l’effetto sui sintomi negativi (catatonia, anaffettività, riduzione dell’espressività verbale, ecc.), il controllo dei sintomi extrapiramidali ed il miglioramento del tono dell’umore. Il risperidone ha anche un’attività noradrenergica e antistaminica, irrilevanti per l’effetto terapeutico, ma responsabili di effetti collaterali. Questi sono principalmente l’ipotensione posturale, una certa sedazione, l’aumento ponderale e un’iperprolattinemia (cui si correlano disturbi mestruali, ginecomastia e perdita della libido); alle dosi terapeutiche gli effetti extrapiramidali (tremore, rigidità, irrequietezza) sono poco frequenti e di modesta entità.
La quetiapina (Seroquel®) richiede una graduale titolazione della posologia, fino al dosaggio massimo consigliato. Tra gli antipsicotici atipici, è quello che provoca con minor frequenza sintomi extrapiramidali. I principali effetti collaterali sono soprattutto ipotensione, sonnolenza e vertigini.
Gli antipsicotici attualmente in commercio in Italia sono elencati nella tabella seguente:
| CLASSE | MOLECOLA | NOMI COMMERCIALI | DOSI CONSIGLIATE (mg/die) |
| FENOTIAZINE | CLORPROMAZINA | Largactil, Prozin | 25-1000 |
| DIXIRAZINA | Esucos | 25-100 | |
| FLUFENAZINA | Anatensol | 1-40 | |
| FLUFENAZINA DECANOATO | Moditen Depôt | - | |
| LEVOMEPROMAZINA | Nozinan | 75-300 | |
| PERFENAZINA | Trilafon | 4-64 | |
| PERFENAZINA ENANTATO | Trilafon Enantato | - | |
| PROMAZINA | Talofen | 50-300 | |
| PROPERICIAZINA | Neuleptil | 20-70 | |
| TIORIDAZINA | Melleril | 75-800 | |
| TRIFLUOPERAZINA | Modalina | 2-40 | |
| BUTIRROFENONI | ALOPERIDOLO | Haldol, Serenase | 1-50 |
| ALOPERIDOLO DECANOATO | Haldol Decanoas | - | |
| BROMPERIDOLO | Impromen | 1-15 | |
| DIPIPERONE | Piperonil | 80-500 | |
| DROPERIDOLO | Sintodian | 12,5-50 | |
| BENZAMIDI | AMISULPRIDE | Deniban, Solian, Sulamid | 50-1200 |
| LEVOSULPRIDE | Levobren, Levopraid | 75-300 | |
| SULPIRIDE | Championil, Dobren, Equilid | 100-1500 | |
| SULTOPRIDE | Barnotil | 400-1200 | |
| TIAPRIDE | Italpride, Sereprile | 100-500 | |
| ATIPICI | CLOZAPINA | Leponex | 50-300 |
| OLANZAPINA | Zyprexa | 10-30 | |
| QUETIAPINA | Seroquel | 50-600 | |
| RISPERIDONE | Belivon, Risperdal | 2-16 |
